MEDITSIINILISTE TEADUSUURINGUTE EETILISED ASPEKTID*
Andres Soosaar – Tartu Ülikool
0. Sissejuhatus vihjetega ajaloo õppetundidele
Meditsiini käekäik on alates 19. sajandi algusest suuresti sõltunud teaduslike meetoditega tehtud uurimistööst ja aegade jooksul on see vajadus ainult kasvanud. Nii konstateeritakse ka Maailma Arstide Liidu (WMA, World Medical Association) Helsingi deklaratsiooni erinevates versioonides, et arstiteaduse progress põhineb teaduslikul uurimistööl ning see omakorda ei saa läbi inimuuringuteta. Samas on meditsiini ajaloos tehtud hulgaliselt ebaeetilisi, isegi ebainimlikke teadusuuringuid, mille käigus tegelikult ekspluateeriti neis osalenud katsealuseid. Paraku on ebaeetiliste uuringute ilmsikstulekule järgnenud avalikkuse refleksioonid aegade jooksul õige varieeruvad olnud ega toonud pikka aega kaasa teatud eetiliste ja meditsiiniliste printsiipide kokkuleppimist, mida meditsiiniuuringute tuleks järgida. Nii kirjeldas väheste seas Tartu ülikooli lõpetanud noor arst Vikenti Veressajev juba 1901. aastal ilmunud raamatus „Arsti märkmed“ väga küsitava eetilise väärtusega teadustööd nakkushaiguste tekkemehhanismide selgitamiseks, mille käigus uuritavaid nakatati haigustekitajatega, kuid avalikkuse reaktsioon jäi enamasti selliste hinnangute suhtes passiivseks, mõnikord isegi kriitiliseks. Tänapäevaste meditsiiniliste inimuuringute rahvusvaheliste eetiliste standardite loomise protsessi lähtepunktideks peetakse harilikult 1947. aastal Nürnbergi tribunali raames toimunud natsidoktorite poolt koonduslaagrites kinnipeetud isikutel tehtud kuritegelike katsete uurimist ning sellega seotud 10-punktilist Nürnbergi koodeksit korrektseks meditsiiniuuringute läbiviimiseks ja ÜRO 1948. aastal vastu võetud inimõiguste ülddeklaratsiooni. Siiski jäi ka Nürnbergi koodeksi rahvusvaheline mõju oodatust tagasihoidlikumaks ning kulus veel enam kui 15 mitmekesise riikide sisese refleksiooni aastat, enne kui 1964. aastal Maailma Arstide Liidu üldkogu kinnitas Helsingi deklaratsiooni, mis sisaldas esmakordselt soovitusi arstidele kliiniliste uuringute läbiviimiseks. Sealt edasi on seda deklaratsiooni mitmeid kordi täiendatud ning dokument on saanud lisaks arstidele peamiseks eetilisi printsiipe sisaldavaks juhtnööriks ka teistele teadlastele, uurimisgruppidele ja organisatsioonidele, mis on seotud meditsiiniliste inimuuringute läbiviimisega. Seega on juba aastakümneid meditsiini valdkonnas tehtavate uuringute eetilised standardid küllalt täpselt fikseeritud erinevatesse rahvusvaheliste organisatsioonide, riikide ja institutsioonide juhtnööridesse ning põhimõtteid ja norme sisaldavatesse dokumentidesse, mis kõik kokku on detailides loonud üpris keeruka regulatsioonide võrgustiku, aga sisaldavad ka sarnaseid üldisi eetilisi arusaamu ja printsiipe. Eestis oma terviklik meditsiiniliste teadusuuringute eetika dokument puudub, sestap lähtutakse vastavate teadusuuringute tegemisel peamiselt rahvusvahelistest meditsiiniuuringute eetika standarditest, iseäranis Euroopa Nõukogu Inimõiguste ja biomeditsiini konventsioonis (Oviedo konventsioon, 1997) ja selle biomeditsiiniliste teadusuuringute kohta käivas lisaprotokollis (2005) sisalduvatest seisukohtadest. Teatud eetilised aspektid meditsiiniliste uuringute läbiviimisel on siiski fikseeritud ka Eestis kehtivatesse seadustesse (n.t ravimiseadus ja meditsiiniseadme seadus) ja teistesse õigusaktidesse.
1. Tõenduspõhine meditsiin ja vajadus erinevat tüüpi meditsiiniuuringute järele
Esmapilgul võib ahvatleva eetiliste probleemide lahendamise viisina paista täielik või osaline loobumine meditsiinilistest teadusuuringutest, kuid tegelikkuses on vajadus ja isegi sund (research imperative) niisuguste uuringuste tegemiseks märkimisväärselt suur. Eelmise sajandi viimastel kümnenditel algas meditsiinis tõenduspõhisuse ajastu (evidence based medicine), mis tänaseks päevaks on saanud uute meditsiiniliste teadmiste saamise ja nendel teadmistel põhinevate raviotsuste tegemise juhtivaks ideoloogiaks. Iseenesest on tõenduspõhise meditsiini põhisisu lihtne: meditsiinilisi otsuseid tuleb teha parimate olemasolevate tõenduste alusel. Ja siin tulebki mängu vajadus arstiteaduslike teadusuuringute järele, sest üldise konsensuse kohaselt ei ole erinevat päritolu tõendused sugugi mitte ühesuguse väärtusega ning tõenduste hierarhias on kõige usaldusväärsemate tõenduste allikaiks juhuslikustatult uuritavate uuringurühmadesse valimise ja kontrollrühmaga kliinilised inimuuringud (randomized clinical trials või ka randomized controlled trials, RCTs) ning omakorda neid analüüsivad süstemaatilised ülevaated (systematic reviews). Tõenduspõhise teadmise kaanonite rakendamine toob paratamatult kaasa vajaduse testida selle järgi nii täitsa uusi kui juba kasutuses olevaid ravivõtteid. Lisaks on oluline silmas pidada, et väärtuslikumat tõendust pakkuvate uuringute ülesehitus ja korraldus võivad ise olla eetiliste probleemide allikaks (vt täpsemalt allpool). Põhimõtteliselt on arstiteaduslike andmete saamiseks kaks põhimõttelist viisi: vaatluse ehk observatsiooni puhul kirjeldatakse nähtusi neid võimalikult vähe mõjutades, kuid katsete ehk eksperimentide puhul toimub uurija poolt eesmärgistatud sekkumine (interventsioon) uuritavasse nähtusesse või protsessi. Eetika vaatepunktist on eksperimendid tüüpiliselt suurema koormusega, sest sekkumistel enestel võib olla märkimisväärne mõju uuritavatele või uuringukeskkonnale, mis omakorda suurendab ennustamatuse argumendi (uncertainty argument) mõju uuringute planeerimisele ja teostamisele. Seevastu vaatlusuuringutes on sekkumine pigem tagasihoidlik ja eetikaprobleemid seotud peamiselt uuritavate privaatsuse ja isikuandmete kaitsega. Viimastel aastakümnetel on tõenduspõhisuse meditsiini doktriini alusel tekkinud mitmeid teisigi teadusuuringutest lähtuvaid ideoloogiaid (n.t siirdemeditsiin, personaalmeditsiin ehk täppismeditsiin, sihtmärkravi eeskätt onkoloogias jt), mis ühelt poolt on tekkinud teiste teadusvaldkondade (n.t raku- ja molekulaarbioloogia, infotehnoloogia, nanoosakeste füüsika) intensiivsest arengust ning uuel tasemel interdistsiplinaarsest integratsioonist meditsiiniga, kuid teiselt poolt tekitavad ka järjest uusi lahendamist vajavaid eetikaprobleeme. Niisamuti iseloomustab tänapäevast meditsiini laialdane ja mitmekesine tehnologiseerumine kõikides selle alavaldkondades, mis toob järjest enam masinaid ja seadmeid praktiliselt kõikidesse meditsiinilistesse tegevustesse ja tungib järjest innukamalt meedikute ja patsientide omavahelisse suhetesse.
Meditsiin ja terviseteadused sisaldavad ise mitmeid alavaldkondi ning nendes toimuva teadusliku uurimistööl on lisaks tervise ja haigustega seotud ühisosale nii alavaldkonnale omaseid spetsiifilisi kui interdistsiplinaarsusest teiste teadusvaldkondadega lähtuvaid eetilisi aspekte. Nii on prekliinilisel teadustööl, mida tänapäeval biomeditsiiniks kutsutakse, tihedad seosed bioloogia erinevate valdkondadega, mille eetiliste probleemide kohta vaata käesoleva õpiku vastavaid peatükke. Traditsiooniliselt on prekliinilises teadustöös oluline roll loomkatsetel, mille korrektseks läbiviimiseks on tänapäeval loodud täpne normatiivne raamistik ja seda kirjeldavad juhtnöörid. Viimastel aastakümnetel on järjest suurem tähtsus erinevatel geeniuuringutel ja biopankadel, kuhu kogutud bioloogilise materjali teaduspotentsiaal ei ammendu kaugeltki kogutu ühekordse uurimisega, vaid see võib tulevikus järjest uutel eesmärkidel kasutamist leida. Biopankade eneste loomise ja kasutamisega seondub arvukalt erinvaid eetilisi probleeme, vt näiteks Taani vastavat juhtnööri. Biopankade ja nende eetiliste aspektide arenguloos on märkimisväärne roll olnud Eesti geenivaramul, millel on jätkuvalt tähtis roll Eesti arstiteaduse ja personaalmeditsiini edendamisel. Epidemioloogia ja rahvatervishoid omavad tihedaid seoseid lisaks bioloogiateadustele ka erinevate sotsiaalteadustega ning neist tulenevate eetiliste probleemidega. Meditsiiniliste teadusuuringute eetika kõige mahukamaks osaks on kliinilise meditsiini inimuuringud ehk lihtsalt kliinilised uuringud, mille eesmärgiks on olemasolevate ja uute diagnostika- ja ravimeetodite uurimine ning uuritavatena osalevad neis patsiendid. Kokkuvõtlikult märkigem, et kuigi meditsiin ja terviseteadused sisaldavad erinevaid alavaldkondi, on nendes toimuva teadustöö eesmärk sarnane – leida järjest paremaid viise inimeste tervise säilitamiseks ning tervisehäirete ennetamiseks, diagnoosimiseks ja raviks. Et erinevate arstiteaduslike teadusuuringute ülesehitus, teostamise põhimõtted, inimeksistentsi sekkumise aste jms varieeruvad olulisel määral, siis on ka hästi mõistetav, miks meditsiini erinevate valdkondade teadusuuringuid iseloomustab päris mitmekesine eetiliste küsimuste kogum.
2. Meditsiiniliste inimuuringute eetilised aspektid
2.1. Uuringu läbiviimise õigustamine, uuringu kasude ning riskide/koormiste vahekorra hindamine
Inimuuringuid viiakse läbi väga erinevates teadusvaldondades ning tänapäeva teaduseetika väga aktuaalsete teemade hulka kuulub just erinevat tüüpi inimuuringutele sobivate eetiliste standardite raamistike loomine ja kohaldamine. Meditsiinilised inimuuringud kuuluvad kõige rangema sotsiaalse regulatsiooniga inimuuringute hulka ning juba eespool sai mainitud, et vastavad standardid on fikseeritud nii rahvusvahelistesse eetikadokumentidesse kui paljudes riikides ka asjakohastesse õigusaktidesse. Meditsiiniliste inimuuringute eetiliste aspektide hindamisel on üpris levinud bio- ja eetikas universaalselt kasutatav nelja põhiprintsiibi lähenemine, mille loojateks 1970. aastate lõpus olid Ameerika Ühendriikide väljapaistvad bioeetikud Tom Beauchamp ja James Childress. Selle lähenemise puhul tuleks mistahes meditsiinis ettetuleva olukorra, s.h teadusuuringu, eetilisel hindamisel lähtuda neljast võrdväärsest põhiprintsiibist, milleks on isikuautonoomia austamine (respect for personal autonomy), heategemine (beneficence), mittekahjustamine (nonmaleficence) ja õiglus (justice). Nelja põhiprintsiibi vaade on viimastel aastakümnetel olnud tähtsaks fookuseks valdkonna teoreetilistes aruteludes ja palju kasutatud erinevate olukordade eetilises analüüsis (Vt lähemalt näiteks Taani meditsiiniuuringute eetikakomiteede lühikokkuvõtet).
Sõltumata valdkonnast on iga teadusuuringu planeerimisel oluline selgitada, kuivõrd on selle teostamine üldse õigustatud. Uuringu teostamiseks ei piisa üksnes teadlase uudishimust või soovist, universaalseks uuringu õigustuse aluseks on selle tulemustest saadav suur kasu ning vähesed läbiviimisega seotud koormised ja riskid. Lisaks teadlastele enestele on uuringu õigustatus tähtsaks teemaks ka eetikakomitees iga uuringutaotluse menetlemisel. WMA Helsingi deklaratsiooni punkti 16 kohaselt võib meditsiinilisi inimuuringuid teha ainult sel juhul, kui uuringu eesmärgi tähtsus kaalub üles uuritavatele sellega seotud riskid ja koormised. Samas ei pruugi tegelik uuringu kasude ja eesmärgi tähtsuse ning koormiste vahekorra selgitamine kuigi lihtne olla, sest neid ei saa enamasti hinnata samade kriteeriumite alusel ja kumbki neist sisaldab omakorda erinevaid aspekte.
Uuringust saadav kasu ehk kasulikkus on ise õige mitmeti mõistetav ja hinnatav, mis lisaks tulemustest saadavale sotsiaalsele kasule terviseprobleemide lahendamisel võib evida veel uuringuga seotud isikute (nii uuritavad, uurijad kui uuringu korraldajad) individuaalset kasu. Tavapäraselt on meditsiiniliste inimuuringute eetikas suurema tähelepanu all lisaks üldisele sotsiaalsele kasule uuritavate individuaalse kasuga seonduv. Selle puhul tuleb omakorda eristada erinevaid aspekte, s.h näiteks materiaalset kasu, kasu isiklike terviseprobleemide lahendamisel ja psüühiline rahulolu. Üldise põhimõttena on mitmetesse rahvusvahelistesse meditsiiniuuringute eetika dokumentidesse fikseeritud, et ühiskonna ja teaduse huvid ei tohi olla ülimuslikud uuritava(te) huvide üle. Sellest seisukohast tuleneb otseselt, et ühiskonna või teaduse edusammud ei tohi põhineda uuritavate õiguste ja heaolu mittetäielikul järgimisel või koguni osalisel või täielikul eiramisel. Mis puutub uuritavate võimalikke rahalisi motiive uuringuga seoses, siis reeglina uuringus osalemist ei tasustata, kuid samas ei peaks katsealused uuringus osalemisele peale maksma, s.t et uuringu läbiviijad tasuvad uuritavate uuringuprotseduurid, uuringuga seotud sõidukulud või kompenseerivad saamata jäänud töötasu. Meditsiiniliste inimuuringute eetikas on oluliseks põhimõtteks saanud hoidumine potentsiaalsete ja tegelike uuritavate lubamatust mõjutamisest (undue inducement), mille üheks allikaks on inimeste ülemäärane mõjutamine raha või muude hüvedega. Teiselt poolt võimaldab uuringutes osalemine tavapärasest põhjalikumalt meditsiinilist käsitlust või uudse ravimi kasutamist oma terviseprobleemide lahendamiseks, mis teatud olukordades võib toimida väga tugeva motivaatorina uuringus osalemiseks. Kliiniliste ravimiuuringute puhul on uuringujärgne ravimi kättesaadavus uuritavatele oluliseks eetilist mõõdet omavaks küsimuseks, kuid arvestades uute ravimite tüüpiliselt kõrget hinda turul, ei pruugi uuringuid rahastavad ravifirmad olla huvitatud uue ravimi tasuta või vähese tasu eest pakkumisest isegi uuringus osalenutele. Siiski on WMA Helsingi deklaratsioonis (punkt 34) selline kohustus uuringu läbiviijatele (nii sponsorid kui uurijad) omistatud ning sellest hoidumine peab olema kooskõlastatud eetikakomiteega. Nn. uuringujärgsete kohustuste kohta tuleb vastav info esitada ka informeeritud nõusolekule lisatud infolehes.
Ka arstiteaduslikus inimuuringus osalemisega seotud koormised ja riskid kujutavad endast erinevate asjaolude ja nendega seotud aspektide kogumit, mis kõik vajavad tervikseisukoha saamiseks hoolikat hindamist ja analüüsi. Nelja põhiprintsiibi kontekstis on meditsiiniliste teadusuuringute koormiste ja riskide teema seotud just mittekahjustamise printsiibi järgimisega. Arstiteaduslikuks uurimistööks vajalike andmete saamiseks on võimalik kasutada väga erinevaid viise ja võtteid. Teatud uuringutes on võimalik kasutada inimestelt juba varasemalt kogutud bioloogilist materjali ja/või andmeid, sellisel juhul on andmete saamiseks vajalikud koormised pigem tagasihoidlikud. Kui vajalikud andmed saadakse uuritavatelt nö. värskelt, uue uuringu käigus, siis on väga oluline hinnata andmekorjeks vajaliku inimese kehasse või psüühikasse sekkumise iseloomu ning selle mõju uuritavate tervisele ja heaolule. On ilmne, et näiteks senitundmatute ainete organismi viimine, kirurgilised sekkumised elutähtsate organite ja kudede talitlusse või ka geenide modifitseerimine kuuluvad suure riskiga kehaliste sekkumiste hulka. Lubamatu on uuritavatel sihilikult uuringumenetlusega tervisehäire tekitamine, et seda siis täpsemalt uurima hakata. Samas käsivarrelt vererõhu mõõtmine, suuõõne limaskestalt kaapeproovi või sõrmeotsast või veenist vereproovi võtmine jms kujutavad endast väikese riskiga sekkumisi ega nõua üldjuhul kaalutlemist, kas neid ikka on vaja kasutada vajalike andmete hankimiseks. Viimastel aastakümnetel pööratakse järjest suuremat tähelepanu ka vaimse sekkumise määra hindamisele küsitluste esitamisel või käitumuslikes uuringutes ning selle puhul on oluliseks indikaatoriteks sekkumisest tingitud psüühilise stressi tase ja mõju inimväärikusele. Uuringukoormust kasvatab kindlasti isegi väikese riskiga sekkumiste suur arv ja/või tihedad kordused. WMA Helsingi deklaratsioonis tõdetakse, et enamus meditsiinipraktikas ja teadustöös tehtavatest sekkumistest sisaldab riske ja koormisi (punkt 16) ning nendega seotud võimalikke riske tuleb hoolikalt hinnata nii enne uuringut kui selle teostamise ajal (punkt 17). Samuti tuleb rakendada meetmeid riskide ja koormiste vähendamiseks nii palju kui see on võimalik ja enne uuritavate värbamist peavad uuringu läbiviijad olema veendunud, et uuringu koormised ja riskid on adekvaatselt hinnatud ja piisavalt juhitud (punkt 18).
Kui siiski uuringurisk ei ületa inimeste igapäeva tegemistega kaasneva riski, siis neid uuringuid nimetatakse minimaalse riskiga meditsiinilisteks inimuuringuteks ning selliste uuringute menetlemisel võidakse jõuda arusaamale, et teatud eetikastandardite rakendamise suhtes on võimalik ka mööndusi teha.
Lisaks soodsale uuringust saadava kasu ja kaasnevate koormiste vahekorrale peab meditsiinilise inimuuringu teostamiseks olema täidetud veel terve rida tingimusi. Uuringut võivad läbi viia üksnes selleks vajalikku erialast ettevalmistust omavad isikud ning tänapäeval ollakse seisukohal erialase teadusliku kompetentsi osaks on ka meditsiiniliste inimuuringute eetika asjakohaste põhimõtete tundmine ja rakendamise oskus.
Uuringu planeerimisel tuleb silmas pidada sedagi, et inimesse sekkuva meditsiiniuuringu tegemine on aktsepteeritav üksnes siis, kui kõik teised viisid (in vitro uuringud, loomkatsed) sama teadmise saamiseks on välistatud. Inimuuringu ülesehitus ja teostamise protokoll peavad põhinema asjakohastele teaduslikele teadmistele ja informatsioonile ning sobivatele meetoditele. Need tingimused peavad tagava saadava teadusliku teadmise vajakliku kvaliteedi ning väldivad selliste uuringute läbiviimist, mille tulemused on küsitava kvaliteediga või suisa väärad. Lisaks halvasti planeeritud ja läbiviidud uuringute tulemuste ebasoovitavusele tuleb silmas pidada veel nendeks kulutatud ressursside aspekti. Nimelt on meditsiinilised teadusuuringud üldiselt ja iseäranis inimuuringud kallid ja ressursimahukad ning ressursside ebaotstarbekas kasutamine on juba iseenesest ebaeetiline. Nii näiteks on ressursidefitsiidi üheks ilminguks raskused inimuuringutesse piisava hulga uuritavate leidmine ning see võib osutuda piiravaks teguriks vajalike ja võimalike teadusuuringute tegemisel, mille tulemusel omakorda pärsitakse uute ravimeetodite kasutuselevõttu meditsiinipraktikas.
Üldise reeglina tuleb kõikide meditsiiniuuringute läbiviimine kooskõlastada asjakohases inimuuringute eetikakomitees ja see kooskõlastus peab olema saadud enne esimese uuritava värbamist uuringusse. Eesti kontekstis on inimuuringute eetikakomiteedel lisaks uuringuga otseselt seotud eetiliste aspektide hindamisele oluline roll ka uuritavate isikuandmete kaitseks vajalike standardite rakendamise hindamisel.
2.2. Uuritavate valik ja nende kaitse meditsiinilistes inimuuringutes
Meditsiiniliste inimuuringute ajaloo sünged ja isegi traagilised uuritavate ekspluateerimise leheküljed olid peamiselt seotud tugeva sotsiaalse survega inimeste uuringutesse sattumisel ja nende karmi käekäiguga uuringute ajal ja järel. Sageli olid uuritavad väga pealiskaudselt või üldsegi mitte informeeritud endi katsealuse rollist, mis loomulikult tegi võimatuks ka nende teadliku ja vabatahtliku osalemise vastavates uuringutes. Just uuritavatega uuringutes toimunu refleksioonid nii ühiskondades laiemalt kui teadlaste eneste ringkondades osutusid tähtsaimaks motivaatoriks nii meditsiiniliste kui teistegi inimuuringute tänapäevaste eetiliste standardite kujundamisel. Selles protsessis on oluline roll olnud ka 20. sajandi keskel üleilmselt kokku lepitud üldistes inimõigustes ja isikuvabadustes ning nende järgimise praktikates, millest ei jäänud puutumata ka inimuuringute valdkond. Neist asjaoludest tulenebki universaalne põhimõte isikute meditsiiniuuringutesse kutsumisel ja osalemisel, mille kohaselt olgu uuritavana osalemise otsus absoluutselt vabatahtlik ning põhinegu piisaval ja arusaadavalt esitatud uuringu kohta käival teabel. Lühidalt on seda põhimõtet meditsiinieetikas hakatud nimetama uuritavate isikuautonoomia austamiseks ning peamine viis selle saavutamiseks on uuritava sisult kvaliteetne ja korrektselt vormistatud informeeritud nõusolek. Uuritavate informeeritud nõusolekuga seonduv on keskseks teemaks nii inimuuringute eetika teoorias kui praktikas, kuigi põhimõttena paistab see esmapilgul selge ja lihtne olema, iseloomustab seda ometi väga suur erinevate aspektide ja nüansside rohkus. Et õpikus käsitletakse informeeritud nõusolekut spetsiaalselt teistes peatükkides, siis tuleks lugejal informeeritud nõusoleku teemaga süvitsi tutvumiseks kasutada esmajoones juba õpiku osutatud peatükke. Siiski väärib siinkohal mainimist, et uuritaval on õigus igal hetkel juba antud nõusolek tagasi võtta ja uuringus osalemine lõpetada ning uuringu läbiviijad peavad seda tingimusteta aktsepteerima. Niisamuti peavad uuringu läbiviijad silmas pidama, et uuritavate poolt antud nõusolekud ei vähenda kuidagi nende vastutust uuringu korrektsel teostamisel. Esitatud informeeritud nõusoleku andmise/saamise põhimõte kehtib pea ideaalselt täiskasvanud ning tavapärase vaimse ja sotsiaalse küpsusega isikute jaoks, kuid meditsiiniuuringuid tuleb paratamatult teha ka isikutel, kelle võime teha enda kohta parimaid otsuseid võib arengu iseärasuste või tervisehäire tõttu ebapiisav olla. Selline olukord on tähtsaks isiku või isikute rühma haavatavuse (ingl. vulnerability) kriteeriumiks ning inimuuringud selliste uuritavatega vajavad erilist tähelepanu ja uuritavad ise täiendavat kaitset. Teatud juhtudel kasutatakse niisuguste isikute uuringusse kutsumisel asendusnõusolekut, mis hilisemal isikuautonoomiavõime olemasolul asendatakse uuritava enda täiemahulise nõusolekuga või sellest keeldumisega. Oluliseks haavatavatel gruppidel tehtavaid meditsiiniuuringuid õigustavaks argumendiks on otsene meditsiiniline kasu osalejatele ja/või kogu sama tunnust omavate isikute rühmale.
Kui varasemalt püüti ekspluateerimise ja suurema uuringuriski vältimiseks kaasata teatud inimeste rühmi (n.t lapsed, rasedad ja imetavad naised, psühhiaatrilised patsiendid) meditsiinilistesse inimuuringutesse vaid erandlikel juhtudel ja eelistati uuringuid tervetel või kergema tervishäirega vabatahtlikel, siis arstiteaduse enda saavutused ühes tõenduspõhisuse nõudega on kinnistanud arusaama, et enamasti ei ole võimalik ühel uuritavate populatsioonil saadud tulemusi üle kanda vanuse, soo või tervisehäire alusel hoopis teistsugusele isikute populatsioonile. See seisukoht tingib paratamatult meditsiiniliste inimuuringute tegemise vajaduse väga erinevatel uuritavate populatsioonidel ning seda kinnitab ka WMA Helsingi deklaratsiooni punkt 13, mille kohaselt peab meditsiinilistes uuringutes alaesindatud sotsiaalsetele gruppidele peab olema tagatud asjakohane juurdepääs uuringutes osalemisele. Üldisemaks probleemiks on siin asjaolu, et ressursside piiratuse tõttu tuleb ühiskondadel seada ka meditsiiniuuringute teemadele prioriteete ja eelistatakse uuringuid jõukate ühiskondade suuremate terviseprobleemide lahendamiseks.
Tähtsaks uuritavaid kaitsvaks meetmeks on ka inimuuringute eetikakomiteede tegevus, mida algselt peetigi selle institutsiooni peaülesandeks. Uuritavate valikuks defineeritakse enamasti uuringusse kaasamise ja väljajätmise kriteeriumid, mis ühelt poolt iseloomustavad konkreetsemalt antud uuringusse sobivaid isikuid, kuid teiselt poolt on see ka oluline uuritavate kaitset tagav meede, et vältida ülemäärast uuringus osalemisega seotud riski. Nii näiteks on kliinilistes ravimiuuringute universaalseks väljajätmise kriteeriumiks soov uuringuperioodil järglasi saada. Suurema riskiastmega meditsiiniliste inimuuringute (n.t kliinilised ravimiuuringud) puhul on standardnõudeks kujunenud uuritavate kindlustamine uuringu käigus tekkinud tervisekahju kompenseerimiseks. Viimastel aastakümnetel on järjest olulisemaks teemaks kujunenud teadusuuringu käigus kasutatavate uuritavate isikuandmete piisav kaitse.
2.3. Ravitöö ja teadustöö kombineerimise eetilised aspektid. Meediku-teadlase ja patsiendi-uuritava topeltsuhtega seotud probleemid. Meditsiiniliste inimuuringute disain eetikaprobleemide allikana
Meditsiiniliste inimuuringute eetika komplitseerub, kui teadusuuringut viiakse läbi samaaegselt uuritavate ravimisega. Juba mõlema tegevuse üldised eesmärgid ja sisu on erinevad: teadustöö eesmärgiks on teatud teaduslike meetodite abil uute teadmiste saamine, kuid haigete ravimise vahetuks eesmärgiks on konkreetsete isiku huvides parimate olemasolevate ravimeetodite abil tema tervisseisundi parandamine nii palju kui see on võimalik. Uute meditsiiniliste teadmiste hankimise korral on uuringu eetiliste aspektide hindamisel märkimisväärse mõjuga ennustamatuse (uncertainty) argument, sest usaldusväärsete teadmiste puudumisel võib vähegi suurema organismi sekkumise korral uuringu kasude ja riskide suhe uuritava jaoks ebasoodsaks muutuda. Teadustegevuse ja ravitöö eesmärkide ja tegevuste erinevusel on suur potentsiaal kaasa tuua pingeid mõlema samaaegsel aktsepteeritud viisil teostamisse. Iseäranis mitmepalgeliseks kujuneb olukord vahetu topeltsuhte tingimustes, kui meditsiinitöötaja viib läbi teadusuuringut, milles uuritavateks on tema enda patsiendid. WMA Helsingi deklaratsiooni 14. punkt konstateerib: Arstid võivad kombineerida meditsiinilisi uuringuid meditsiiniabiga ainult sel määral, kui uuring on õigustatud selle võimaliku ennetusliku, diagnostilise või ravialase väärtusega ja arstil on piisavalt alust arvata, et uuringus osalemine ei mõjuta ebasoodsalt uuringus osalevate patsientide tervist. Olemasoleva meediku-patsiendi suhte käigus patsientide uuringusse kutsumine evib mitmeid täiendavaid eetilisi probleeme, mida uuringu planeerimisel tuleb hoolikalt silmas pidada ja teostamisel vältida. Kõigepealt olgu mainitud situatsioonid, kus uuringusse kutsub potentsiaalset uuritavat tema raviarst, mis omakorda võib omada märkimisväärselt piiravat mõju ravitava isiku autonoomiale osalemisotsuse tegemisel. Põhjuseks peamiseks patsiendi kartus, et uuringust osalemisest keeldumine halvendab tema suhet arstiga. Samas peaksid meedikud oma patsiente tundma sedavõrd hästi, et oskavad adekvaatselt hinnata ühe või teise patsiendi teadusuuringus osalemise sobivust. Probleem muutub veelgi keerukamaks, kui uuringu läbiviijate tasu sõltub uuringusse nende poolt värvatud isikute arvust. Sellisel ja teistel uuringu läbiviimisest meedikule kasu toovatel juhtudel (iseäranis kui uuringu läbiviimisest saadav tasu on ravitöö omast oluliselt suurem) ei saa välistada, et meediku huvitatus uuringu läbiviimisest saab suuremaks kui patsiendi hea käekäigu eest seismine. Üldiselt peetaksegi soovitavaks, et meditsiinilise inimuuringusse värbajaks ei peaks olema potentsiaalsete uuritavatega vahetus topeltsuhtes olevad meedikud. Topeltsuhte tingimustes võib uuritavatel kergemini tekkida ka väärarusaam (therapeutic misconception), et uuringus osalemine on samuti raviprotseduuride kogum, mis uuritava terviseprobleeme kindlasti peaks leevendama. Paraku iseloomustab teadusuuringut ju hoopis uue teadmise saamise eesmärk ning uuritav võib sattuda platseeborühma, kus raviainet ei manustata. Uuringu vääriti mõistmise vältimiseks on suure tähtsusega kvaliteetne informeeritud nõusolek uuringus osalemiseks, mille puhul uuritav mõistab olulisemaid uuringuga seotud asjaolusid ja erinevusi juba tõendatud ravivõtete kasutamisest.
Esmapilgul isegi ootamatult võivad eetikaprobleemid tuleneda ka kliiniliste uuringute planeerimisest ja disainist. Kõige rohkem on diskuteeritud just juhuslikustamise ja kontrollrühma kasutamisega kliiniliste uuringute (randomized controlled trials, RCT) disaini eetilisi aspekte. Üldise põhimõttena võrreldakse nendes uuringutes uut ennetuslikul, diagnostilisel või raviga seotud ehk terapeutilisel eesmärgil tehtavat sekkumist kontrollrühma sekkumisega, milleks võib olla mõni juba olemasolev meetod või selle puudumine (n.t platseebo). Üldisemaks niisuguse korraldusega uuringu probleemiks on selles kasutavate sekkumiste tähendus patsiendi ravimise vaatepunktist, mis omakorda tuleneb kliinilise tegevuse eetilisest maksiimist pakkuda patsiendile parimat võimalikku ravi. Ideaalne oleks olukord, kus kõik sekkumised ehk uuringu erinevatesse harudesse sattumine oleks uuringu alustamisel patsiendile meditsiinilise kasu vaatepunktist võrdväärsed (equipoise). Kui see nii ei ole, siis oleks ju ebaeetiline samaaegse uuringu ja ravi korral patsiendist uuritavat teadvalt mõjutada väiksemat kasu eviva sekkumisega. Samas loetakse kliinilist uuringut õnnestunuks, kui selle tulemuste aluseks uuringuharude võrdsus kaob, s.t uus sekkumine võrdlusalusest sekkumisest parem või mitte. Niisamuti tuleneb uuringu käigus tuvastatud uuringuharude piisavalt suurest ebavõrdsusest lähtuv vajadus uuring enne planeeritud lõppemist katkestada. Kliiniliste uuringute uuringuharude võrdsuse argumendi esitas 1974. aastal Harvardi ülikooli juuraprofessor Charles Fried ja see algatas eetikute tänaseni kestva diskussiooni selle printsiibi rakendamise erinevate aspektide üle. Selle arutelu oluliseks verstapostiks on 1987. aastal Benjamin Freedmani poolt uuringuharude võrdsuse printsiibi täiendamine nii, et kliinilise uuringu tegemist õigustab olukord, kus arstide kogukonnas puudub üksmeel ühe või teise või kolmanda sekkumise paremuse kohta teatud haigusseisundi ravimiseks (clinical equipoise).
Et seda tüüpi kliinilistes uuringutes on erinevates uuringuharudes erinevad uuritavad, siis uuringus tervikuna on uuritavate sekkumiste võrdlus kaudne ega toimu tüüpiliselt samadel uuritavatel nii, et kõik nad saavad olla nii uuritava(te) sekkumis(t)e rühma(de)s kui kontrollrühmas ja seejärel mõjusid võrreldakse. Niisuguse uuringukorralduse puhul muutub võimalikult objektiivse uuringutulemuse saamiseks väga tähtsaks võimalikult ühetaoline uuritavate valik ja jaotumine uuringuharudesse. Selle saavutamise parimaks viisiks peetakse tänapäeval randomiseerimist ehk juhuslikustamist, mille puhul uuritavad paigutatakse uuringurühmadesse juhusliku valiku alusel. Uuringuandmete ja tulemuste objektiivsuse ehk siis tõenduspõhise meditsiini kontekstis tõendusjõu suurendamiseks kasutatakse sageli lisaks juhuslikustamiseele ka pimendamise (blinding) võtet, mille puhul varjatakse tegelikku sekkumist kas uuritavate (ühekordne pimendamine, single blinding) või nii uuritavate kui uuringu läbiviijate eest (topeltpimendaine, double blinding). On ilmne, et topeltsuhte tingimustes kipuvad uuringuperioodil äsja mainitud teadusuuringu kvaliteeti kindlustavad võtted domineerima meedikute parima võimaliku hoole kohustuse üle suhetes oma patsientidega ja seeläbi pingestama ravisuhte üldist toimimist. Võimaliku pingeseisundi leevendamiseks on tähtis saada uuritavalt kvaliteetne informeeritud nõusolek, mille kaudu uuritav mõistab enda olukorda kliinilise inimuuringu ajal, olukorra ajutisust ning ka meetmeid, mida uuringu läbiviijad rakendavad uuringu ajal ülemäärase kahju ärahoidmiseks. Nende meetmete hulgas määratletakse situatsioonid, mille puhul mingisse uuringurühma kuulumine ja selle pimendamine katkestatakse ning tegutsetakse üksnes uuritavate parima käekäigu nimel.
Kliinilistes uuringutes on eetikaprobleemide rohke ka kontrollgrupi valik. Ilmselt kõige rohkem poleemikat on tekitanud platseebo ehk petteravi(mi) kasutamine kontrollrühmas, iseäranis olukordades, kus uuritavateks on haiged, kelle uuritava ravimeetodiga seotud terviseprobleemi lahendamiseks või leevendamiseks on tõendatud ravi juba olemas. Lihtsasti on mõistetav, et platseebo kasutamine kontrollrühmal on õigustatud nendel juhtudel, kuid uuritaval haigusel puudub üldse tõendatud ravi. Teiseks määrab kontrollgrupil kasutav sekkumine suuresti ära uuringuga tehtava ravimeetodite võrdluse sisu. Platseebo kasutamisega saab eelkõige kindlaks teha, kas uuritaval sekkumisel üldse soovitud terapeutilist mõju on. Täiendavaks probleemiks on siin veel see, et teatud olukordades (iseäranis psühhiaatrias) võib ka platseebol endal terapeutiline mõju olla. Et ravimimeetodi headus sõltub lisaks selle toimivusele ka võimalikest kõrvalmõjudest, mõju muutumisest ajas, kasutamise lihtsusest, hinnast jms, siis on üpris selge, et olemasolevatest ravivõtetest on valdaval enamusel juhtudest võimalik paremaid luua ning sageli on kliinilise uuringu eesmärgiks võrrelda uut sekkumist juba mõne olemasolevaga. Niisugusel juhul tuleks platseebo asemel kontrollrühmas kasutada standardravi. Kui mingitel põhjustel on uuringus tõendatud ravivõtte olemasolust hoolimata platseebokontrolli kasutamine siiski vajalik ja õigustatud, siis tuleks platseebot kasutada võimalikult lähikest aega ning kasutada seejuures tarvilikke ohutusmeetmeid. Ka WMA Helsingi deklaratsioon konstateerib (punkt 33): „Uue sekkumise kasu, riske, koormisi ja tõhusust peab võrdlema parimate käibelolevate tõestatud sekkumistega, välja arvatud järgmistel asjaoludel:
• platseebo kasutamine või mitteravimine on vastuvõetav uuringutes, kus puuduvad olemasolevad tõestatud tõhususega sekkumised, või
• kui mõjuvatel ja teaduslikult põhjendatud metoodilistel põhjustel on platseebo kasutamine vajalik sekkumise efektiivsuse ja ohutuse selgitamiseks ning platseebot või mitte mingisugust ravi saavaid patsiente ei ohusta mingi tõsise või pöördumatu kahju oht.
Tuleb olla äärmiselt hoolikas, et vältida selle võimaluse kuritarvitamist.
Lisaks uuringu läbiviijatele enestele on ka eetikakomiteedel kohustus menetluse käigus muude tahkude seas hinnata planeeritava kliinilise uuringu ülesehitusest tulenevaid eetika küsimusi ning vajadusel juhtida uuringu läbiviijate tähelepanu uuringu disainist tulenevatele probleemidele ja selle korrigeerimise vajadusele.
2.4. Eetiliselt enam koormatud meditsiiniuuringute tüübid, nende iseloomulikumad eetikaprobleemid
Erinevate meditsiiniliste teadusuuringute eetiliste probleemide iseloom ja sotsiaalne mõju varieeruvad suurtes piirides, mida peegeldab nii viimastel aastakümnetel toimunud suure aktiivsusega eetiliste diskussioonide temaatika kui erinevat tüüpi meditsiiniuuringute kasude ja riskide analüüs. Vaatleme järgnevalt lähemalt kahe suurema eetilise koormusega meditsiiniuuringute tüüpi ning kaardistame nende põhilisi eetilisi aspekte.
Kliinilised ravimiuuringud
Kliinilistest uuringutest moodustavad mitmes mõttes kõige silmatorkavama osa ravimiuuringud, mistõttu mõnedes käsitlustes on kliinilised ravimiuuringud samastatud isegi kogu kliiniliste uuringute tüübiga. Seda ei saa siiski päris korrektseks pidada, sest kliiniliste uuringute käigus on võimalik lisaks ravimitele uurida ka teisi kliinilises meditsiinis rakendatavate sekkumiste viise (n.t temperatuur, kiirgused, elektrivool ja teised füüsikalised mõjurid). Samas on juba aastakümneid olnud farmakoteraapia mahukaim ja mitmekesiseim haiguste ravimise meetod, näiteks on USA toidu- ja ravimiamet tervishoius kasutamiseks registreerunud üle 20 000 ravimi ning uuringute erinevates järkudes on sadu uusi potentsiaalseid ravimeid. Farmakoloogiliselt on võimalik mõjutada enamikku organismis toimuvatest protsessidest, mis koos kasutamise lihtsusega annabki ravimitele väga suure kasutuspotentsiaali, kuid kõikidel ravimitel on tüüpiliselt ka kõrvaltoimeid ning ravitoimelgi esinevad suured individuaalsed iseärasused. Kliiniliste ravimuuringute peamiseks eesmärgiks ongi selgitada nii uuritava ravimikandidaadi kliiniline tõhusus kui ka ohutus patsiendile. Ravimite ohutus aspekt muutus väga aktuaalseks möödunud sajandi 50.-60. aastatel toimunud talidomiidi tragöödia tulemusena, kui ebapiisavalt uuritud ravimi kasutamise tagajärjel sündis erinevates riikides üle 10 000 raske väärarendiga lapse ning tuhanded rasedused katkesid. Selle skandaalse loo järelmina karmistati oluliselt just ravimite ohutuse tagamise vaatepunktist ravimiarenduse protseduuride tingimusi ning kogu mitmeastmeline protsess muutus senisest märksa põhjalikumaks, töömahukamaks, pikemaks ja kallimaks. Tüüpiliselt algab uue ravimi arendus keemiliste ja prekliiniliste uuringutega, s.h loomkatsetega, millele järgneb 4 faasi kliinilisi inimuuringuid. Oluline on märkida, et raviarenduse faasid tuleb läbida järjestikku, s.t järgmise faasi uuringutega alustatakse alles siis, kui eelmise faasi uuringute tulemused on andnud selleks piisavalt positiivse aluse. Järjest kasvanud ressursimahukus ja hind on viimase saja aasta jooksul nihutanud ravimiarenduse planeerimise ja rahastamise nihutanud raviarenduse ülikoolide arstiteaduskondadest ja kliinikutest suurtesse farmaatsiafirmadesse (big pharma), mille tegevust suunab peamiselt suurfirmade kasumile orienteeritud äriloogika. Sellest võivad sündida pingeseisundid uuringuid reaalselt teostavate klinitsistide meditsiinieetika ja eraettevõtete ärieetika vahel, mis on üheks oluliseks kliiniliste ravimiuuringute eetiliste probleemide universaalseks allikaks. Ka samade isikute meediku-patsiendi ja uurija-uuritava topeltsuhte situatsioon oma eetiliste pingeseisunditega ilmneb selgesti kliinilistes ravimuuringutes. Et kliinilised ravimiuuringud toimuvad sageli samaaegselt erinevates riikides paiknevates uuringukeskustes ning ravimikaubandustki tuleb hoolikalt reguleerida, siis põhinevadki kliiniliste ravimiuuringute standardid rahvusvahelistel kokkulepetel ( vt näiteks ICH head kliinilised tavad, asjakohased eurodirektiivid, WMA Helsingi deklaratsioon) ning enamuses riikides on olulisemad ravimiuuringute läbiviimise põhimõtted kehtestatud seaduse jõuga (vt näiteks Eesti ravimiseaduse 5. peatükk). Ka meditsiiniseadmete kliiniliste uuringute standardid on nii eetiliselt kui juriidiliselt hoolikalt reglementeeritud ning sarnanevad põhiteemades ravimiuuringute standarditega.
Et ravimite kliinilise kasutatavuse testimine on väga ressursimahukas ja potentsiaalsete uuritavate arv tegelikult piiratud, siis tekivad eetilised probleemid ka seeläbi, milliste haiguste ravis kasutavaid ravimeid tuleks eelistatult uurida. Utilitaristlikust vaatepunktist on sellises olukorras prioriteediks suuremat sotsiaalset koormust omavate haigusseisundite raviks kasutatavad vahendid. Samas toob see paratamatult kaasa väiksema tähelepanu harvikhaiguste ravivõtete suhtes ning ka riikidevaheline ebavõrdsus on kerge tekkima, sest tegelikkuses kipuvad suurema prioriteetsusega olema jõukate riikide suuremat sotsiaalset koormust omavate terviseprobleemide ravivõtete loomisele pühendatud uuringud. Õigluse aspekt tuleb mängu ka tõhusaks osutunud uuringuravimi kättesaadavusega seoses uuringus osalemise järel, mida käsitleti juba eespool uuringu kasude ja koormiste sobiva jaotuse hindamisel.
Geeniuuringute eetikaprobleemid
Eelmise sajandi viimastel aastakümnetel algas bioloogias ja arstiteaduses geeniuuringute ja nende alusel meditsiiniliste rakenduste loomise buum, mis ei ole senini raugenud ning on tekitanud arvukalt erineva iseloomuga eetikaprobleeme. Eetikaprobleemide mitmekesisus on tingitud geenidesse kodeeritud informatsiooni komplekssest iseloomust ja suurest determineerivast jõust nii üksikindiviidide kui nende populatsioonide tasemel, samuti teaduse loodud tehnoloogilistest võimalustest rakkude geneetilist struktuuri eesmärgipäraselt modifitseerida. Lisaks on inimgeeniandmetel suur potentsiaal mõjutada nii inimeste (nii geenidoonirite kui nende sugulaste) konkreetseid tegevusi ühiskonnas kui ka ühiskonna enda toimimise põhimõtteid. Teaduseetika vaatepunktist võib meditsiinilised geeniuuringud jagada kaheks peamiseks tüübiks: 1) geenimanipulatsioone sisaldavad, s.h geeniteraapia uuringud ja 2) geenipankade ja teiste biopankade loomine ning nende kasutamine uurimistöös, s.h geenide ja fenotüübi andmete korreleerimise alusel meditsiiniliste stsenaariumide ennustamine ja erinevate tervisega seotud seisundite diagnostika.
Mistahes geenimanipulatsioonide üldiseks eetiliseks küsimuseks nende lubatavus ja konflikt nn. naturalismi argumendiga, mille puhul ei aktsepteerita inimese sekkumist asjade n.ö loomulikku kulgu. Kui eetiline analüüs näitab ühe või teise geenimanipulatsiooni suur kasu inimestele ja vähest ohtu nii inimestele kui keskkonnale, siis loetakse liberaalsemates ühiskondades nende uurimist eetiliselt aktsepteeritavaks, kuigi samaaegne ettevatlikkuse põhimõte (precautionary principle) on nende läbiviimise vältimatuks tingimuseks. Biopankade loomise ja kasutamise kesksete eetiliste küsimuste hulka kuulub nn avatud nõusoleku (open consent) temaatika. Kui tavapäraselt kirjeldatakse potentsiaalsele uuritavale informeeritud nõusoleku saamisel päris detailselt uuringu erinevaid aspekte, siis biopankadesse koedoonorite kutsumisel ei ole tüüpiliselt võimalik kirjeldada kõiki kogutava bioloogilise materjali tulevase kasutamise eesmärke. Niisuguse olukorra üheks lahenduseks on avatud nõusoleku kasutamine, mille puhul koedoonoritele kirjeldatakse üldisemalt kogutava materjali kasutamist teaduslikus uurimistöös, kusjuures iga konkreetse uurimisprojekti teostamiseks tuleb saada eraldi kooskõlastus eetikakomiteelt. Biopankade tegevuses pööratakse väga suurt tähelepanu koedoonorite isikuandmete kaitsele, sest kogutud bioloogilise materjali saadud informatsiooni, iseäranis geeniandmete, avalikuks tulek võib koedoonori sotsiaalset seisundit oluliselt kahjustada. Terviklikum biopankade loomise ja kasutamisega eetiliste standardite kogum sisaldub WMA Taipei deklaratsioonis terviseandmete andmebaaside ja biopankade eetiliste aspektide kohta.
Kirjandus
¤ World Medical Association (WMA) Declaration of Helsinki – Ethical Principles for Medical Research Involving Human Participants, 2024.
¤ Council of Europe Convention for the protection of Human Rights and Dignity of the Human Being with regard to the Application of Biology and Medicine: Convention on Human Rights and Biomedicine (ETS No. 164) (Oviedo, 1997) and its Additional Protocol concerning Biomedical Research (2005).
¤ Brody BA. The Ethics of Biomedical Research: An International Perspective. Oxford University Press, 1998.
¤ Emanuel EJ, Crouch RA, Arras JD, Moreno JD, Grady C (editors). Ethical and Regulatory Aspects of Clinical Research. Johns Hopkins University Press, 2003.
¤ Emanuel EJ, Grady C, Crouch RA, Lie RK, Miller FG, Wendler D (editors). The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics. Oxford University Press, 2008.
¤ Iltis AS, Mackay D. The Oxford Handbook of Research Ethics. Oxford University Press, 2024.
13.03.2025
* Tegemist on vastava peatüki lähteversiooniga Margit Sutropi ja Mari-Liisa Parderi toimetamisel koostatavas teaduseetika e-õpikus.